Le premier traitement candidat à faire ses preuves dans la prise en charge de Covid-19 est le tocilizumab. Il s’agit d’un immunomodulateur employé dans la prise en charge des maladies auto-immunes, qui est parvenu à améliorer le devenir de patients Covid-19 dans un état moyen ou sévère, hospitalisés et placés sous oxygène. La molécule a permis de réduire le nombre de patients placés en soins intensifs ou décédés dans un essai clinique randomisé. L’annonce a été faite ce lundi 27 avril par l’Assistance publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP).

Le contexte sanitaire actuel a conduit l’AP-HP à communiquer au plus vite sur la réussite de l’essai clinique, mais l’équipe a choisi de garder confidentiels les résultats chiffrés, afin de les confirmer et de les publier dans une revue scientifique. On sait seulement à ce stade que la molécule a montré une efficacité statistiquement significative. La méthodologie de l’essai clinique confère toutefois à ce résultat préliminaire, s’il est confirmé, un niveau de preuve élevé.

L’essai clinique randomisé ouvert Corimuno-19 a été mis en place dans une trentaine de centres hospitaliers français, sous l’égide de l’AP-HP, afin d’évaluer plusieurs traitements dans la prise en charge de patients Covid-19 sévères.

Il est à rappeler que la maladie provoquée par le SRAS-CoV-2 possède (au moins) deux stades:

• une phase virale, pendant laquelle le nouveau coronavirus s’attaque aux tissus, provoquant un tableau de pneumopathie virale;
• une phase immunitaire, qui se déclenche au terme de 8 à 10 jours chez les patients graves et se traduit par une hyper-inflammation (tempête de cytokines), empêchant notamment l’échange d’oxygène au niveau de la paroi des poumons.

Les molécules à l’essai dans Corimuno-19 visent à intervenir au cours de cette deuxième phase via des traitements immunomodulateurs employés dans les maladies auto-immunes ou les vascularites (inflammation des vaisseaux).

Premier médicament de sa classe, le tocilizumab est employé depuis une dizaine d’année dans la prise en charge des cas modérés ou sévères de polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune touchant les articulations. Ainsi il est commercialisé par le laboratoire Roche sous le nom d’Actemra (Suisse, États-Unis) ou RoActemra (Europe). Le tocilizumab est un anticorps dirigé contre une protéine immunitaire: l’interleukine-6 (IL-6).

A propos du mécanisme physiologique en jeu:

• l’interleukine-6 (IL-6) est une protéine immunitaire (cytokines) qui joue un rôle clé dans le développement des inflammations chroniques;
• produite par les cellules immunitaires confrontées à une menace, elle est aussi reconnue par les cellules immunitaires (lymphocytes T et B, en particulier);
• l’IL-6 semble notamment réguler la réponse immunitaire innée (non spécifique, en première ligne) et sa transition, dans un second temps, vers une réponse adaptative (spécifique du pathogène);
• on la trouve à un niveau élevé chez les personnes atteintes de maladies auto-immunes, mais également dans le sang des malades Covid-19 sévères;
• le tocilizumab bloque les récepteurs à IL-6 des globules blancs, avec un effet immunomodulateur à la clé.

Le prix d’une injection de tocilizumab est évalué à environ 800 euros.

Les résultats. D’après les données communiquées à ce stade par l’AP-HP:

• le volet tocilizumab de l’essai Corimuno-19 a concerné 129 patients issus de 13 hôpitaux français (à Paris, Strasbourg, Lille…);
• les patients inclus étaient dans un état moyen ou sévère, hospitalisés et sous oxygène à la suite de leur infection à Covid-19;
• à la suite d’une procédure de choix aléatoire, 65 patients ont reçu du tocilizumab et 65 ont suivi le standard de soins (oxygène, antibiotiques et anticoagulants au besoin);
• les patients du bras traitement ont reçu une injection de tocilizumab (normalement suffisante pour une semaine), suivie d’une seconde quatre jours plus tard si leur état ne s’améliorait pas.

Le critère principal de jugement était composite: il combinait le nombre de patients admis en soins intensifs et le nombre de patients décédés, dans chaque groupe. Le tocilizumab a permis de réduire ce critère dans le groupe traité, de manière statistiquement significative.

Le Pr Maxime Dougados, rhumatologue à l’hôpital Cochin (AP-HP) et responsable de la collecte des données pour Corimuno, en conférence de presse:

«On a diminué de manière significative le nombre de patients qui passent en réanimation ou décèdent. C’est un critère très pertinent, parce qu’on diminue la pression sur la réanimation et on sait que dans ce cas on a beaucoup plus de chances de survivre.»

Il s’agit là d’un résultat issu d’une analyse intermédiaire (avec au moins deux semaines de suivi des patients), jugé suffisamment important pour être communiqué avant la fin de l’essai. On n’en sait pas plus à ce stade, aucune donnée supplémentaire n’ayant été mise à disposition.

À en croire les médecins présents en conférence de presse, l’effet mesuré est cependant loin d’être marginal. Le Pr Philippe-Gabriel Steg, chef du service de cardiologie de l’hôpital Bichat (AP-Hp) et co-président du comité de recherche de l’AP-HP contre Covid-19:

«Ce n’est pas un bénéficie accessoire, il est vraiment substantiel.»

La toxicité. Le tocilizumab n’est pas exempt d’effets indésirables. Le Pr Olivier Hermine, chef du service d’hématologie de l’hôpital Necker-Enfants Malades et investigateur coordinateur de l’essai:

«Comme tout médicament qui diminue l’immunité, il peut augmenter le risque d’infection bactérienne. Et puis il peut aussi entrainer des problèmes hépatiques, une baisse de certains globules blancs (polynucléaires neutrophiles) et il y a parfois des réactions à la perfusion.»

Pour autant, les investigateurs déclarent ne pas relever davantage d’effets indésirables dans le groupe traitement que dans le groupe contrôle.

D’après le communiqué de l’AP-HP:

«Compte tenu du contexte de la pandémie, les chercheurs et le promoteur se sont sentis obligés, d’un point de vue éthique, de communiquer ces informations, en attendant l’examen par les pairs tout en continuant le suivi plus long de ces patients.»

Le Pr Philippe Ravaud, épidémiologiste à l’Hôtel-Dieu (AP-HP) et président de La Communauté de patients pour la recherche (Compare), précise:

«Si on était dans une situation normale, jamais nous n’aurions communiqué sur ces résultats.»

Plusieurs éléments confèrent néanmoins à cette annonce un poids très différent de celles, par exemple, du Pr Raoult sur l’hydroxychloroquine:

• l’essai clinique est randomisé, ce qui constitue le plus haut niveau de preuve en recherche clinique,
• il a été conduit dans 13 centres hospitaliers répartis sur tout le territoire français.

Les données détaillées seront communiquées à l’occasion de la parution des résultats dans une revue scientifique. Olivier Hermine, investigateur coordinateur de l’essai:

«En cette période de crise épidémique on a des accords avec des journaux pour accélérer le processus de reviewing (revue par les pairs, ndlr): on peut espérer une attente non pas en mois mais en semaines.»

Au lieu des trois à quatre mois habituellement nécessaires pour aboutir à une publication, il faudra sans doute compter de l’ordre de trois à quatre semaines.

Les résultats ont d’ores et déjà été communiqués à l’OMS.